尊敬的主席先生，尊敬的獲獎(jiǎng)?wù)?，女士們，先生們?/p>
今天我極為榮幸能在卡羅林斯卡學(xué)院講演，我報(bào)告的題目是：青蒿素——中醫(yī)藥給世界的一份禮物。
在報(bào)告之前，我首先要感謝諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)委會(huì)，諾貝爾獎(jiǎng)基金會(huì)授予我2015年生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這不僅是授予我個(gè)人的榮譽(yù)，也是對(duì)全體中國(guó)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)的嘉獎(jiǎng)和鼓勵(lì)。在短短的幾天里，我深深地感受到了瑞典人民的熱情，在此我一并表示感謝。
謝謝William C. Campbell（威廉姆.坎貝爾）和Satoshi ōmura（大村智）二位剛剛所做的精彩報(bào)告。我現(xiàn)在要說(shuō)的是四十年前，在艱苦的環(huán)境下，中國(guó)科學(xué)家努力奮斗從中醫(yī)藥中尋找抗瘧新藥的故事。
關(guān)于青蒿素的發(fā)現(xiàn)過(guò)程，大家可能已經(jīng)在很多報(bào)道中看到過(guò)。在此，我只做一個(gè)概要的介紹。這是中醫(yī)研究院抗瘧藥研究團(tuán)隊(duì)當(dāng)年的簡(jiǎn)要工作總結(jié)，其中藍(lán)底標(biāo)示的是本院團(tuán)隊(duì)完成的工作，白底標(biāo)示的是全國(guó)其他協(xié)作團(tuán)隊(duì)完成的工作。藍(lán)底向白底過(guò)渡標(biāo)示既有本院也有協(xié)作單位參加的工作。
中藥研究所團(tuán)隊(duì)于1969年開(kāi)始抗瘧中藥研究。經(jīng)過(guò)大量的反復(fù)篩選工作后，1971年起工作重點(diǎn)集中于中藥青蒿。又經(jīng)過(guò)很多次失敗后，1971年9月，重新設(shè)計(jì)了提取方法，改用低溫提取，用乙醚回流或冷浸，而后用堿溶液除掉酸性部位的方法制備樣品。1971年10月4日，青蒿乙醚中性提取物，即標(biāo)號(hào)191#的樣品，以1.0克/公斤體重的劑量，連續(xù)3天，口服給藥，鼠瘧藥效評(píng)價(jià)顯示抑制率達(dá)到100％。同年12月到次年1月的猴瘧實(shí)驗(yàn)，也得到了抑制率100% 的結(jié)果。青蒿乙醚中性提取物抗瘧藥效的突破，是發(fā)現(xiàn)青蒿素的關(guān)鍵。 1972年8至10月，我們開(kāi)展了青蒿乙醚中性提取物的臨床研究，30例惡性瘧和間日瘧病人全部顯效。同年11月，從該部位中成功分離得到抗瘧有效單體化合物的結(jié)晶，后命名為“青蒿素”。
1972年12月開(kāi)始對(duì)青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行探索，通過(guò)元素分析、光譜測(cè)定、質(zhì)譜及旋光分析等技術(shù)手段，確定化合物分子式為C15H22O5，分子量282。明確了青蒿素為不含氮的倍半萜類化合物。
1973年4月27日，經(jīng)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所分析化學(xué)室進(jìn)一步復(fù)核了分子式等有關(guān)數(shù)據(jù)。1974年起，與中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所和生物物理所相繼開(kāi)展了青蒿素結(jié)構(gòu)協(xié)作研究的工作。最終經(jīng)X光衍射確定了青蒿素的結(jié)構(gòu)。確認(rèn)青蒿素是含有過(guò)氧基的新型倍半萜內(nèi)酯。立體結(jié)構(gòu)于1977年在中國(guó)的科學(xué)通報(bào)發(fā)表，并被化學(xué)文摘收錄。
1973年起，為研究青蒿素結(jié)構(gòu)中的功能基團(tuán)而制備衍生物。經(jīng)硼氫化鈉還原反應(yīng)，證實(shí)青蒿素結(jié)構(gòu)中羰基的存在，發(fā)明了雙氫青蒿素。經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究：明確青蒿素結(jié)構(gòu)中的過(guò)氧基團(tuán)是抗瘧活性基團(tuán)，部分雙氫青蒿素羥基衍生物的鼠瘧效價(jià)也有所提高。
這里展示了青蒿素及其衍生物雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿乙醚的分子結(jié)構(gòu)。直到現(xiàn)在，除此類型之外，其他結(jié)構(gòu)類型的青蒿素衍生物還沒(méi)有用于臨床的報(bào)道。
1986年，青蒿素獲得了衛(wèi)生部新藥證書(shū)。于1992年再獲得雙氫青蒿素新藥證書(shū)。該藥臨床藥效高于青蒿素10倍，進(jìn)一步體現(xiàn)了青蒿素類藥物“高效、速效、低毒”的特點(diǎn)。
1981年，世界衛(wèi)生組織、世界銀行、聯(lián)合國(guó)計(jì)劃開(kāi)發(fā)署在北京聯(lián)合召開(kāi)瘧疾化療科學(xué)工作組第四次會(huì)議，有關(guān)青蒿素及其臨床應(yīng)用的一系列報(bào)告在會(huì)上引發(fā)熱烈反響。我的報(bào)告是“青蒿素的化學(xué)研究”。上世紀(jì)80年代，數(shù)千例中國(guó)的瘧疾患者得到青蒿素及其衍生物的有效治療。
聽(tīng)完這段介紹，大家可能會(huì)覺(jué)得這不過(guò)是一段普通的藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程。但是，當(dāng)年從在中國(guó)已有兩千多年沿用歷史的中藥青蒿中發(fā)掘出青蒿素的歷程卻相當(dāng)艱辛。
目標(biāo)明確、堅(jiān)持信念是成功的前提。1969年，中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所參加全國(guó)“523”抗擊瘧疾研究項(xiàng)目。經(jīng)院領(lǐng)導(dǎo)研究決定，我被指令負(fù)責(zé)並組建“523”項(xiàng)目課題組，承擔(dān)抗瘧中藥的研發(fā)。這一項(xiàng)目在當(dāng)時(shí)屬于保密的重點(diǎn)軍工項(xiàng)目。對(duì)于一個(gè)年輕科研人員，有機(jī)會(huì)接受如此重任，我體會(huì)到了國(guó)家對(duì)我的信任，深感責(zé)任重大，任務(wù)艱巨。我決心不辱使命，努力拼搏，盡全力完成任務(wù)！
學(xué)科交叉為研究發(fā)現(xiàn)成功提供了準(zhǔn)備。這是我剛到中藥研究所的照片，左側(cè)是著名生藥學(xué)家樓之岑，他指導(dǎo)我鑒別藥材。從1959年到1962年，我參加西醫(yī)學(xué)習(xí)中醫(yī)班，系統(tǒng)學(xué)習(xí)了中醫(yī)藥知識(shí)。化學(xué)家路易˙帕斯特說(shuō)過(guò)“機(jī)會(huì)垂青有準(zhǔn)備的人”。古語(yǔ)說(shuō)：凡是過(guò)去，皆為序曲。然而，序曲就是一種準(zhǔn)備。當(dāng)抗瘧項(xiàng)目給我機(jī)遇的時(shí)候，西學(xué)中的序曲為我從事青蒿素研究提供了良好的準(zhǔn)備。
信息收集、準(zhǔn)確解析是研究發(fā)現(xiàn)成功的基礎(chǔ)。接受任務(wù)后，我收集整理歷代中醫(yī)藥典籍，走訪名老中醫(yī)并收集他們用于防治瘧疾的方劑和中藥、同時(shí)調(diào)閱大量民間方藥。在匯集了包括植物、動(dòng)物、礦物等2000余內(nèi)服、外用方藥的基礎(chǔ)上，編寫(xiě)了以640種中藥為主的《瘧疾單驗(yàn)方集》。正是這些信息的收集和解析鑄就了青蒿素發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)，也是中藥新藥研究有別于一般植物藥研發(fā)的地方。
關(guān)鍵的文獻(xiàn)啟示。當(dāng)年我面臨研究困境時(shí)，又重新溫習(xí)中醫(yī)古籍，進(jìn)一步思考東晉（公元3-4世紀(jì)）葛洪《肘后備急方》有關(guān)“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”的截瘧記載。這使我聯(lián)想到提取過(guò)程可能需要避免高溫，由此改用低沸點(diǎn)溶劑的提取方法。
關(guān)于青蒿入藥，最早見(jiàn)于馬王堆三號(hào)漢墓的帛書(shū)《五十二病方》，其后的《神農(nóng)本草經(jīng)》、《補(bǔ)遺雷公炮制便覽》、《本草綱目》等典籍都有青蒿治病的記載。然而，古籍雖多，確都沒(méi)有明確青蒿的植物分類品種。當(dāng)年青蒿資源品種混亂，藥典收載了2個(gè)品種，還有4個(gè)其他的混淆品種也在使用。后續(xù)深入研究發(fā)現(xiàn)：僅Artemisia annua L.一種含有青蒿素，抗瘧有效。這樣客觀上就增加了發(fā)現(xiàn)青蒿素的難度。再加上青蒿素在原植物中含量并不高，還有藥用部位、產(chǎn)地、采收季節(jié)、純化工藝的影響，青蒿乙醚中性提取物的成功確實(shí)來(lái)之不易。中國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)藥是一個(gè)豐富的寶藏，值得我們多加思考，發(fā)掘提高。
在困境面前需要堅(jiān)持不懈。七十年代中國(guó)的科研條件比較差，為供應(yīng)足夠的青蒿有效部位用于臨床，我們?cè)盟鬃鳛樘崛∪萜?。由于缺乏通風(fēng)設(shè)備，又接觸大量有機(jī)溶劑，導(dǎo)致一些科研人員的身體健康受到了影響。為了盡快上臨床，在動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，我和科研團(tuán)隊(duì)成員自身服用有效部位提取物，以確保臨床病人的安全。當(dāng)青蒿素片劑臨床試用效果不理想時(shí)，經(jīng)過(guò)努力堅(jiān)持，深入探究原因，最終查明是崩解度的問(wèn)題。改用青蒿素單體膠囊，從而及時(shí)證實(shí)了青蒿素的抗瘧療效。
團(tuán)隊(duì)精神，無(wú)私合作加速科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成有效藥物。1972年3月8日，全國(guó)523辦公室在南京召開(kāi)抗瘧藥物專業(yè)會(huì)議，我代表中藥所在會(huì)上報(bào)告了青蒿No.191提取物對(duì)鼠瘧、猴瘧的結(jié)果，受到會(huì)議極大關(guān)注。同年11月17日，在北京召開(kāi)的全國(guó)會(huì)議上，我報(bào)告了30例臨床全部顯效的結(jié)果。從此，拉開(kāi)了青蒿抗瘧研究全國(guó)大協(xié)作的序幕。
今天，我再次衷心感謝當(dāng)年從事523抗瘧研究的中醫(yī)科學(xué)院團(tuán)隊(duì)全體成員，銘記他們?cè)谇噍锼匮芯俊l(fā)現(xiàn)與應(yīng)用中的積極投入與突出貢獻(xiàn)。感謝全國(guó)523項(xiàng)目單位的通力協(xié)作，包括山東省中藥研究所、云南省藥物研究所、中國(guó)科學(xué)院生物物理所、中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)所、廣州中醫(yī)藥大學(xué)以及軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院等，我衷心祝賀協(xié)作單位同行們所取得的多方面成果，以及對(duì)瘧疾患者的熱誠(chéng)服務(wù)。對(duì)于全國(guó)523辦公室在組織抗瘧項(xiàng)目中的不懈努力，在此表示誠(chéng)摯的敬意。沒(méi)有大家無(wú)私合作的團(tuán)隊(duì)精神，我們不可能在短期內(nèi)將青蒿素貢獻(xiàn)給世界。
瘧疾對(duì)于世界公共衛(wèi)生依然是個(gè)嚴(yán)重挑戰(zhàn)。WHO總干事陳馮富珍在談到控制瘧疾時(shí)有過(guò)這樣的評(píng)價(jià)，在減少瘧疾病例與死亡方面，全球范圍內(nèi)正在取得的成績(jī)給我們留下了深刻印象。雖然如此，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球97個(gè)國(guó)家與地區(qū)的33億人口仍在遭遇瘧疾的威脅，其中12億人生活在高危區(qū)域，這些區(qū)域的患病率有可能高于1/1000。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，2013年全球瘧疾患者約為1億9千8百萬(wàn)，瘧疾導(dǎo)致的死亡人數(shù)約為58萬(wàn)，其中78%是5歲以下的兒童。90%的瘧疾死亡病例發(fā)生在重災(zāi)區(qū)非洲。70% 的非洲瘧疾患者應(yīng)用青蒿素復(fù)方藥物治療（Artemisinin-basedCombination Therapies, ACTs）。但是，得不到ACTs 治療的瘧疾患兒仍達(dá)5千6百萬(wàn)到6千9百萬(wàn)之多。
瘧原蟲(chóng)對(duì)于青蒿素和其他抗瘧藥的抗藥性。在大湄公河地區(qū)，包括柬埔寨、老撾、緬甸、泰國(guó)和越南，惡性瘧原蟲(chóng)已經(jīng)出現(xiàn)對(duì)于青蒿素的抗藥性。在柬埔寨-泰國(guó)邊境的許多地區(qū)，惡性瘧原蟲(chóng)已經(jīng)對(duì)絕大多數(shù)抗瘧藥產(chǎn)生抗藥性。請(qǐng)看今年報(bào)告的對(duì)于青蒿素抗藥性的分布圖，紅色與黑色提示當(dāng)?shù)氐膼盒辕懺x(chóng)出現(xiàn)抗藥性?？梢?jiàn)，不僅在大湄公河流域有抗藥性，在非洲少數(shù)地區(qū)也出現(xiàn)了抗藥性。這些情況都是嚴(yán)重的警示。
世界衛(wèi)生組織2011年遏制青蒿素抗藥性的全球計(jì)劃。這項(xiàng)計(jì)劃出臺(tái)的目的是保護(hù)ACTs對(duì)于惡性瘧疾的有效性。鑒于青蒿素的抗藥性已在大湄公河流域得到證實(shí)，擴(kuò)散的潛在威脅也正在考察之中。參與該計(jì)劃的100多位專家們認(rèn)為，在青蒿素抗藥性傳播到高感染地區(qū)之前，遏制或消除抗藥性的機(jī)會(huì)其實(shí)十分有限。遏制青蒿素抗藥性的任務(wù)迫在眉睫。為保護(hù)ACTs對(duì)于惡性瘧疾的有效性，我誠(chéng)摯希望全球抗瘧工作者認(rèn)真執(zhí)行WHO遏制青蒿素抗藥性的全球計(jì)劃。
在結(jié)束之前，我想再談一點(diǎn)中醫(yī)藥?！爸袊?guó)醫(yī)藥學(xué)是一個(gè)偉大寶庫(kù)，應(yīng)當(dāng)努力發(fā)掘，加以提高?！鼻噍锼卣菑倪@一寶庫(kù)中發(fā)掘出來(lái)的。通過(guò)抗瘧藥青蒿素的研究經(jīng)歷，深感中西醫(yī)藥各有所長(zhǎng)，二者有機(jī)結(jié)合，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，當(dāng)具有更大的開(kāi)發(fā)潛力和良好的發(fā)展前景。大自然給我們提供了大量的植物資源，醫(yī)藥學(xué)研究者可以從中開(kāi)發(fā)新藥。中醫(yī)藥從神農(nóng)嘗百草開(kāi)始，在幾千年的發(fā)展中積累了大量臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于自然資源的藥用價(jià)值已經(jīng)有所整理歸納。通過(guò)繼承發(fā)揚(yáng)，發(fā)掘提高，一定會(huì)有所發(fā)現(xiàn)，有所創(chuàng)新，從而造福人類。
最后，我想與各位分享一首我國(guó)唐代有名的詩(shī)篇，王之渙所寫(xiě)的“登鸛雀樓”：白日依山盡，黃河入海流，欲窮千里目，更上一層樓。請(qǐng)各位有機(jī)會(huì)時(shí)更上一層樓，去領(lǐng)略中國(guó)文化的魅力，發(fā)現(xiàn)蘊(yùn)涵于傳統(tǒng)中醫(yī)藥中的寶藏！
衷心感謝在青蒿素發(fā)現(xiàn)、研究和應(yīng)用中做出貢獻(xiàn)的所有國(guó)內(nèi)外同事們、同行們和朋友們！
深深感謝家人的一直以來(lái)的理解和支持！
衷心感謝各位前來(lái)參會(huì)！
謝謝大家！